Drogas vasoativas

DROGAS VASOATIVAS


Controle do tônus do músculo liso vascular

Assim como outras células musculares, as células do músculo liso vascular sofrem contração quando aumenta a concentração intracelular de cálcio [Ca2+]i; todavia, o acoplamento entre [Ca2+]i e a concentração é menos rigoroso do que no músculo estriado ou no músculo cardíaco. Os vasoconstritores e os vasodilatadores atuam ao aumentar ou reduzir a [Ca2+]i e/ou alterar a sensibilidade da estrutura contrátil ao [Ca2+]i.

Mecanismo de Contração

O Ca2+ intracelular no músculo liso vascular encontra-se principalmente no retículo sarcoplasmático, que é o principal local de armazenamento do Ca2+ LIBERÁVEL, e nas mitocôndrias.
Muitos vasoconstritores ativam a fosforilase C (uma enzima ligada à membrana), aumentando o IP3 (trifosfato de inositol). Este ativa receptores do retículo, liberando Ca2+ no citoplasma. No músculo liso o complexo Ca2+-calmodulina regula a quinase de miosina MLCK, que fosforila as cadeias livres da miosina, permitindo a interação da miosina + actina iniciando assim o processo de CONTRAÇÃO.

Mecanismo de Relaxamento

Os agentes que produzem relaxamento podem atuar reduzindo a [Ca2+]i. (1) Os canais de potássio (K+) sensíveis ao ATP intracelular são abertos por drogas, como o diazóxido, provocando hiperpolarização e, assim, impedindo a abertura dos canais de Ca2+. (2) Receptores acoplados à adenilato ciclase aumentam a produção de cAMP. Este atua inibindo a contração. (3) A estimulação da guanilato ciclase solúvel pelo NO (fator de relaxamento derivado do endotélio) aumenta a formação de cGMP, é este que relaxa o músculo liso vascular.
Ação Direta das Drogas
As drogas vasoativas incluem os vasodilatadores e vasos constritores.

Controle do músculo liso vascular. Os agentes que produzem contração o fazem através do aumento da [Ca2+], ou da sensibilidade dos miofilamentos ao Ca2+. Ocorre aumento de [Ca2+], de várias maneiras: (1) Receptores acoplados à fosfolipase C (PLC), que resultam em produção de trifosfato de inositol (IP3) com produção e liberação de Ca2+ armazenado (2) Canais de Ca2'+ regulados por voltagem, que se abrem em resposta à despolarização (3) Canais operados por receptores, que permitem a entrada do Ca2+ e que também causam despolarização. (4) Redução da atividade da miosina fosfatase. que provoca contração através da sensibilização do Ca2+. Os agentes que produzem relaxamento podem atuar ao reduzir a [Ca2+]i ou diretamente na estrutura contrátil: (5) os canais de K+ sensíveis ao ATP intracelular são abertos por certas drogas, como o diazóxido, provocando hiperpolarização e, assim, impedindo a abertura dos canais de Ca2+ regulados por voltagem (6) Receptores (p. ex., para PGI.2 adenosina) acoplados à adenilato ciclase, cuja ativação provoca aumento da produção de cAMP. Este atua através da proteína quinase A (PKA) e de quinase da miosina de cadeia leve (MLCK), inibindo a contração. Os inibidores da fosfodiesterase (PDE) protegem o cAMP ou cGMP contra a degradação. (7) A estimulação da guanilato ciclase solúvel pelo NO aumenta a formação de cGMP. (8) O ANP ocupa um receptor que está diretamente acoplado à guanilato ciclase ligada à membrana. (Enzimas: AC -= adenilato ciclase: GC = guanilato ciclase; MLCK = quinase miosina de cadeia leve; PKA = proteína quinase cAMP-dependente; PKQ = proteína quinase cGMP-dependente.) Este diagrama só mostra as principais vias.



UTILIZAÇÃO DOS VASOCONSTRITORES

Choques e Estados Hipotensos
O choque é uma emergência médica caracterizada por difusão inadequada dos órgãos vitais, geralmente devido a uma pressão arterial muito baixa.
A hipotensão resulta em falência de múltiplos órgãos e os especialistas em terapia intensiva dedicam muitos esforços para manter a circulação desses pacientes com coquetéis de drogas vasoativas (p. ex. adrenalina, dobrutamina, dopamina, prostaciclina) planejados para otimizar o fluxo dos órgãos vitais.

Embolia Pulmonar
Na embolia pulmonar a hipotensão pode ser causada por baixo débito cardíaco secundário a obstrução do trato de saída do VD ou a disfunção miocárdica por isquemia. A terapia inicial deve incluir a administração agressiva de líquidos cristalóides quando a pressão venosa central (PVC) for normal ou o uso de vasopressores como a dopamina caso a PVC esteja normal ou aumentada.

Crise Supra-renal
Suas manifestações se devem basicamente a deficiência de cortisol. A hipotensão é comum, inclusive a hipotensão postural. O tratamento deve ser instituído de imediato incluindo a reposição de líquidos e sódio, administração de glicocorticóides, a correção da hipotensão é realizada com ajuda de agentes vasopressores.

VASOCONSTRITORES ENDÓGENOS

Os agentes dos receptores ALFA1-adrenérgicos e as drogas que liberam noradrenalina das terminações simpáticas ou que inibem a sua captação (“aminas simpaticomiméticos”) provocam VASOCONSTRIÇÃO. Alguns eicosanóides (produtos derivados do ádico araquidônico importante na reação inflamatória) como o tromboxano A2 e diversos peptídeos como endotelina, a angiotensina e a vasopressina são predominantes vasoconstritores. Alcalóides do esporão do centeio que atuam em receptores 5-HT causam vasoconstrição. Trataremos aqui da: angiotensina, vasopressina, endotelina e alcalóides do esporão do centeio.
Angiotensina: é um potente vasoconstritor produzido no fígado com potência de 40 vezes maior que a adrenalina na elevação da pressão arterial. Seus efeitos periféricos assemelham-se aos dos agonistas dos receptores ALFA1. Sua importância farmacológica reside no fato de que outras drogas (por ex. captopril e losartan) afetam a produção da angiotensina.

Vasopressina (hormônio antidiurético): é um hormônio peptídeo da neuro-hipófise, importante em virtude de seus efeitos sobre os rins. Provoca retenção de água e tem a capacidade de potente vasoconstrição generalizada, incluindo vasos mesentéricos, coronarianos. É algumas vezes utilizada no tratamento de pacientes com varizes esofágicas hemorrágicas.

Endotelina: exercem efeitos tanto dilatadores como vasoconstritores, com predomínio da vasoconstrição. São mais potentes que a angiotensina II. Contudo, ainda não tem nenhuma aplicação clínica e sua importância farmacológica irá residir no fato de que outras drogas afetam o sistema cardiovascular alterando a produção ou ação das endotelinas.

Alcalóides do esporão do centeio : constitui um grupo de drogas de difícil classificação onde a maioria atua em receptores 5-HT de forma não seletiva. Esses alcalóides ocorrem naturalmente em fungos que infestam grãos de areais. Tem a capacidade de provocar elevação persistente da pressão arterial visto que ativa receptores ALFA-adrenérgicos, resultando em vasoconstrição.

DROGAS VASOCONSTRITORAS

Também chamadas estimulantes do músculo liso, são usadas em várias condições em que é necessária a vasoconstrição, em anestesia, arritmias, hemorróidas, hipotensão, enxaqueca, congestão nasal, oftalmologia e choque.

Etilefrina
Nome comercial: Efortil ® (Boehringer Ingelheim).
Farmacodinâmica: vasoconstritor.
MECANISMO DE AÇÃO (M.A.): Atua de modo simpaticomimético por se ligar aos receptores ALFA e BETA-adrenérgicos. Por sua ação ionotrópica positiva e sobre o sistema circulatório, aumenta o débito cardíaco e eleva a pressão arterial. Usada na forma de cloridrato. Suas formas farmacêuticas: comprimidos, frascos e ampolas.

Metaraminol
Nome comercial: Aramin ® (Cristália).
Farmacodinâmica: vasoconstritor e agente de reversão do priapismo.
M.A.: Atua primariamente sobre receptores ALFA-adrenérgicos de modo direto. Indiretamente liberando norepinefrina de seus locais ligantes. Também estimula diretamente os receptores BETA1-adrenérgicos do coração. Produz igualmente vasoconstrição pulmonar, aumento do tono venoso e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral.
Formas farmacêuticas: ampolas, frasco-ampola

Norepinefrina
M.A : resulta do estímulo dos receptores ALFA-adrenérgicos; o acentuado efeito vasoconstritor se deve principalmente ao aumento da resistência vascular periférica. Também estimula receptores BETA1-adrenérgicos estimulando o miocárdio e aumentando o débito cardíaco ( sendo útil no choque cardiogênico por Infarto Agudo do Miocárdio).
No Brasil só é comercializada em associação com o anestésico local lidocaína.

Noradrenalina
É um neurotransmissor do sistema nervoso simpático e precursor endógeno da adrenalina.
M. A.: interage com receptores ALFA e BETA - adrenérgicos.
Indicações: deve ser empregada como droga vasopressora de eleição na sepse hiperdinâmica quando outros medicamentos falharem para elevar a pressão arterial. Pode ser utilizada em pacientes severamente hipovolêmicos e hipotensos até que se processem as manobras de reposição volêmica.
Observação: Epinefrina = Adrenalina.
DROGAS VASODILATADORAS

Muitos vasodilatadores são usados no tratamento da hipertensão, insuficiência cardíaca e angina do peito.
Existem os vasodilatadores de ação direta (atua diretamente nas células musculares lisas) e ação indireta (atua nas células endoteliais e terminações nervosas simpáticas).

Vasodilatadores de ação direta

¨ Antagonistas do Ca2+ à são drogas utilizadas no tratamento de angina e de ICC.
ü Diidropiridina (antodipina inimodipina): atuam preferencialmente no músculo liso vascular. Está incluído a nitedipina.
ü Verapamil: além de agir na musculatura vascular atua também no coração.
ü Diltiazem: é um intermediário em termos de capacidade.
As diidropirinas geralmente produzem taquicardia reflexa transitória em conseqüência da redução da pressão arterial. O verapamil e o diltiazem não o fazem porque além de reduzir a pressão arterial reduzem também a velocidade do marcapasso cardíaco através de sua capacidade direta sobre o coração.
¨ Drogas que ativam os canais de K+ à relaxam o músculo liso através do aumento da permeabilidade da membrana ao K+ (abrindo os canais de K+), e isso hiperpolariza a membrana desligando os canais de Ca2+ inibindo um potencial de ação. Os canais de K+ em alguma célula (músculo cardíaco, células beta secretoras de insulina no pâncreas) são fechados pelo ATP, então essas drogas atuam antagonizando o ATP permitindo a abertura e relaxamento desses canais.
ü Diazóxido: provoca hiperglicemia (inibir a secreção de insulina). É administrado por IV no tratamento de emergência da hipertensão.
ü Minoxidil: é um vasodilatador potente de ação prolongada, utilizada como fármaco de última escolha no tratamento de hipertensão grave. Causa taquicardia reflexa.
¨ Agentes que atuam aumentando a concentração de nucleotídeos cíclicos à relaxam a musculatura lisa vascular através de aumento na concentração celular de cGMP e cAMP.
ü Dopamina: exerce ações vasodilatadoras e vasoconstritoras mistas. Produz uma mistura de efeitos cardiovasculares resultantes de suas ações agonistas sobre receptores ALFA e BETA-adrenérgicos, bem como sobre receptores de dopamina, quando administrada por infusão intravenosa. A PA aumenta ligeiramente, porém, há vasodilatação na circulação renal e aumento do débito cardíaco. Em baixas doses a dopamina é relativamente seletiva para os receptores de dopamina na vasculatura renal, em doses maiores os efeitos sobre os receptores ALFA e BETA-adrenérgicos tornam-se progressivamente mais evidentes. Os principais efeitos são: vasodilatação nos rins, vasoconstrição em outro leito vascular causada pela ativação dos receptores ALFA1-adrenérgicos, aumento da força de contração do coração, devido a ativação dos receptores BETA1-adrenérgicos. Essa droga é mais utilizada em UTI em pacientes com insuficiência renal associada a redução da perfusão renal.
ü Nitroprusseto (nitroferricianeto): é um vasodilatador potente. Sofre degradação fisiológica produzindo óxido nítrico. Atua sobre o músculo liso arterial e venoso. Deve ser administrado por via IV na forma de infusão contínua, com cuidadosa monitorização para evitar a ocorrência de hipotensão excessiva. Ocorre taquicardia reflexa, potencializada pelo bloqueio dos receptores ALFA2. O ALFA1 que faz aumentar a liberação de noradrenalina, aumentando a taquicardia.

Vasodilatadores com mecanismo de ação desconhecido

ü Hidralazina: atua sobre artérias e arteríolas causando queda da PA, acompanhada de taquicardia reflexa e aumento do débito cardíaco. Parece que inibe a liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático. É pouco utilizada devido a sua toxicidade.
ü Etanol: dilata vasos cutâneos. Vários anestésicos gerais por ex.: propofol causam vasodilatação como efeito indesejável.



Vasodilatadores de ação indireta

Os dois grupos mais importantes de vasodilatadores indiretos são os que inibem a vasoconstrição de mediação simpática e os que inibem o sistema renina-angiotensina.
¨ Drogas que inibem a via simpática: antagonistas dos receptores ALFA - adrenérgicos.
ü Antagonistas não seletivos dos receptores dos receptores ALFA: Ex: Fenoxibenzamina e fentolamina : além de antagonizar os receptores ALFA 1 E ALFA 2 também antagoniza as ações da acetilcolina, histamina e 5-hidroxitriptamina – causam queda da PA e hipotensão postural.
ü Antagonistas ALFA1 seletivos: ex: Piazolina, doxazosina e terazosina. São drogas altamente seletivas para receptores ALFA1, causam vasodilatação e queda de PA, porém com menos taquicardia.
¨ Drogas que inibem o sistema renina-angiotensina
ü Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA). Ex.: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, peridropil e trandolapril. Essas drogas reduzem a PA, inibindo a angiotensina. Não afetam a contratilidade cardíaca de modo que o débito cardíaco normalmente aumenta e atuam preferencialmente nos leitos vasculares sensíveis a angiotensina que incluem aqueles dos rins, coração e cérebro. Essas drogas são indicadas em hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, após IAM, nefropatia diabética e insuficiência renal progressiva.
ü Antagonistas dos receptores de angiotensina II do subtipo 1: saralasina - inibe o efeito vasoconstritor da angiotensina II – deve ser administrado por via parenteral. Já o Losartan pode ser administrado oralmente. São indicados para pacientes com hipertensão e que o tratamento com inibidores de ECA causam-lhe tosse seca. Sua preparação deve ser feita no momento da administração e o frasco deve ser protegido da luz com papel laminado. Esse medicamento é útil apenas para tratamento a curto prazo. É utilizado em UTI para crises hipertensivas, para produzir hipotensão controlada na cirurgia e para reduzir o trabalho cardíaco durante a disfunção cardíaca reversível que ocorre após cirurgia de by pass cardiopulmonar.


Precauções com o uso de vasodilatadores em insuficiência cardíaca
1. Embora os pacientes com IC sejam resistentes aos hipotensores, deve-se tomar cuidado com a titulação e a dosagem para evitar grandes quedas de pressão.
2. Os vasodilatadores de efeitos vasculares pulmonares (nitroprussiato, fentolamina e associação de nitratos e hidralazina) podem causar hipoxemia e isto pode tornar-se problema quando a PO2 é muito baixa.
3. A terapia vasodilatadora deve ser suspensa gradualmente, pois sua suspensão abrupta pode causar falência ventricular esquerda aguda.
4. O uso prolongado de vasodilatadores pode causar retenção de Na+ e H2O, necessitando de terapia diurética.

à Vários mecanismos podem contribuir para o desenvolvimento de tolerância pela terapia vasodilatadora prolongada: atuação de forças vasoconstritoras endógenas, aumento da reação vascular devido a retenção de Na+ e H2O, redução da afinidade da droga com seus receptores, redução do número de receptores específicos.

Enfermeiro: Baraca